Die vierte, umgearbeitete und stark vermehrte Auflage - eine der bedeutendsten deutschen Lexikon-Ausgaben - erschien von 1857-1865 unter dem Titel „Pierer's Universal-Lexikon der Vergangenheit und Gegenwart oder Neuestes encyclopädisches Wörterbuch der Wissenschaften, Künste und Gewerbe“. Das Grundlexikon umfaßt 19 Bände mit etwas mehr als 18.100 Seiten. Band 19 noch mit einem umfangreichen 61-seitigen Nachtragsteil (S. 784-945, s. Bild 10).
Auch diese Bücher von Pierer sind doppelspaltig gedruckt (zum Vergleich: Der Brockhaus erst mit der 13. Auflage, 1882 ff.). Die 4. Auflage wurde gegenüber der 3. Auflage stark revidiert & textlich erweitert. Hauptredakteur des Werkes war der Sprachforscher Julius Löbe, der bereits seit Herausgabe der ersten Auflage Mitglied der Redaktion war. Inhaltlich das kompletteste & ausführlichste Pierer Lexikon, welches mit seinen fast 400.000 Stichworten die Konkurrenzwerke von Meyer & Brockhaus deutlich überflügelte. Dieser 19-bändige Pierer war seinerzeit das Lexikon schlechthin, welches - wie der Titel "Universallexikon" bereits verdeutlicht - mit seinem universellen Wissensanspruch in der Tradition der alten Enzyklopädien steht. Alles was Mitte des 19.Jahrhunderts einigermaßen wissenswert zu sein schien, sollte in diesem Universal-Lexikon enthalten sein. Dementsprechend zählte zu den Besitzern des Pierer u.a. Karl May (um die exotisch-fernen Schauplätze in seinen Büchern möglichst realitätsgetreu zu schildern zu können). Es handelt es sich bei diesem Pierer um ein wichtiges Nachschlagewerk mit viel Material, welches anderen Nachschlagewerken dieser Zeit fehlt." (Peche, 460)
Zweifellos handelt es sich um das meistunterschätzte deutschsprachige Allgemeinlexikon, das sich zu seiner Zeit eine größere Leserschaft und heute einen höheren Bekanntheitsgrad verdient hätte ... Den Höhepunkt der lexikographischen Entwicklung im Deutschland des 19. Jahrhunderts stellt zweifellos die vierte Auflage von 'Pierers Universal-Lexikon' ... dar ... es ist jenes Lexikon, das Gerd Zischka in seinem Gelehrtenlexikon als wissenschaftlich besonders wertvoll bezeichnet" (Peche, 460).
Wie auch bereits die vorangegangenen, teilweise sehr innovativen & die gesamte Lexikonwelt verändernden Pierer-Ausgaben (etwa die 2. Auflage hinsichtlich Benutzerhinweise, Stichwortselektion etc., welche entsprechende Nachahmungen durch die Konkurrenz erfuhr), konnte sich auch diese Ausgabe nicht gegen die beiden großen Konkurrenten Brockhaus & Meyer behaupten.
Als Ergänzung erschienen von 1865-1873 noch drei recht selten erhältliche Jahrbücher unter dem Titel „Pierers Jahrbücher der Wissenschaften, Künste und Gewerbe. Ergänzungswerk zu sämmtlichen Auflagen des Universal-Lexikons“ bei Pierer direkt bzw. im Verlag der Pierer'sche Hofbuchdruckerei Stephan Geibel & Co (s. Bilder 11 ff.).